In "Sanctuary" spürt die geheimnisvolle 150-jährige Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping u.a. bekannt aus "Stargate SG-1") zusammen mit ihrem Assistenten Dr. Will Zimmermann und ihrer Tochter Ashley Magnus abnormale Kreaturen und unerklärliche Phänomene auf der Erde auf. Dr. Magnus und ihr Team versuchen mithilfe ihrer Organisation, der Sanctuary, zum einem dem Ursprung der sogenannten "Abnormals" nachzugehen als auch von deren Fähigkeiten zu lernen und deren Existenz vor dem Rest der Menschheit geheim zu halten.

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